В. И. Цымбалюк, Л. Д. Пичкур, В. А. Руденко, Н. И. Лисяный, Н. А. Пичкур, О. В. Гордиенко
Институт нейрохирургии им. акад. А. П. Ромоданова АМН Украины
(дир. - акад. АМН Украины Ю. А. Зозуля), Киев

 

На сегодня еще остается традиционной точка зрения, согласно которой центральная нервная система (ЦНС) является иммунологически "привилегированной" зоной, изолированной от системы иммунитета гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), где развитие иммунных реакций в норме ограничено. Однако целый ряд работ последних лет свидетельствует, что эта точка зрения не полностью отражает сущность иммунных процессов в мозге. Прежде всего установлено, что меченые вещества, введенные в паренхиму мозга, могут достигать глубоких шейных лимфатических узлов [24]. После внутрицеребральной инъекции антигенов формируются специфические антитела. Клетки шейных лимфатических узлов отвечают пролиферацией на эти антигены начиная с 5-го дня после инъекции [28].

Выявлено формирование специфических антител и при трансплантации кожи в паренхиму мозга [34]. Существует несколько предположительных путей попадания антигена из мозга в лимфатическую систему. Один из них - из периваскулярных пространств в субарахноидальное пространство [31]. Считают, что периваскулярные пространства, присутствующие вдоль крупных сосудов головного мозга, могут трактоваться как эквивалент лимфатической системы в мозге. Другой - вдоль белых волокон Bulbus olfactorius, через решетчатую кость в лимфатические сосуды слизистой носа [24, 25]. Кроме того, существует обширная сеть лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке [25]. Относительна и проницаемость ГЭБ для лимфоцитов. Показано, что активированные лимфоциты способны продуцировать энзимы, влияющие на проницаемость ГЭБ [30]. Выявлено, что в посткапиллярных венулах активированные Т-хелперы могут проходить через интактный ГЭБ [33].

И, наконец, очень сомнителен тезис об отсутствии в мозге клеток, способных к репрезентации антигена. В настоящее время доказана возможность представления антигенов по крайней мере тремя видами клеток. Во-первых, это дендритные клетки костно-мозгового происхождения, которые локализуются в головном мозге вдоль крупных кровеносных сосудов и в белом мозговом веществе [38]. Во-вторых, это могут быть эндотелиальные клетки кровеносных сосудов мозга. Показано, что в культуре in vitro эндотелиальные клетки способны к презентации антигенов, ассоциации их с антигенами главного комплекса гистосовместимости и поддержанию клонального роста специфических к этим антигенам Т-клеток [55]. И в-третьих, в качестве антигенпредставляющих могут выступать клетки микро-и астроглии. Участвуя в формировании иммунного ответа в ЦНС, астроциты приобретают свойства иммунноэффекторной клетки, экспрессируюшей ряд антигенов, цитокинов и иммуномодуляторов [52].

При инкубации с гамма-интерфероном (гамма-INF) астроглиальные клетки in vitro экспрессируют антигены главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) классов I и II [27, 52]. Показано, что стимулированные астроциты способны к антигенной репрезентации и поддержанию клональной пролиферации лимфоцитов [30, 32, 33].

Установлено, что в развитии иммунных реакций в ЦНС существенное значение имеет ряд факторов: состояние ГЭБ, уровень антигенного представления в ткани мозга и уровень адгезии клеток к эндотелию сосудов мозга, активация Т-лимфоцитов, которая может иметь поликлональный характер, недостаток контролирующих систем, срыв механизмов толерантности и контроля за иммунными реакциями за счет дисбаланса активационных и супрессорных цитокинов, их растворимых рецепторов и ингибиторов [5, 35].

В последнее время в понятие ГЭБ включается и представление об одной из важнейших его особенностей - функционирование как иммунологического барьера, который осуществляет как "пассивную" защиту мозга от иммунной системы крови, обеспечивая возможность изоляции аутоантигенов нервной ткани, так и способного "активно" отбирать клетки, "разрешая" их проникновение в ткань мозга.

Главную роль в формировании ГЭБ играют эндотелиальные клетки микрососудов мозга, которые имеют ряд характерных особенностей. Эндотелиальные клетки микроциркуляторного русла мозга располагаются непрерывным слоем с полным отсутствием в них фенестраций, что предотвращает перенос из крови в паренхиму мозга крупномолекулярных соединений. Немаловажным является также способ контакта эндотелиальных клеток сосудов мозга между собой с формированием так называемых "плотных контактов" (ПК) или, по другой терминологии, замыкательных пластинок, с высокой электрической устойчивостью и ограниченной трансклеточной диффузией [4, 35, 40]. Важную роль в поддержании структуры ПК играют астроциты, а также периваскулярная микроглия, базальная мембрана и "периваскулярные клетки" или перициты. Базальная мембрана является вторым важным уровнем клеточных систем ГЭБ, состоящим из фибриллярных и клеточных (перициты) компонентов. Перициты для ГЭБ являются аналогом гладких мышц, поддерживающих тонус базальной мембраны и выполняющих сократительную функцию [I]. Полагают, что перициты влияют на регенерацию эндотелия ГЭБ опосредованно через регуляцию трансформирующего фактора роста р. Следующей важной единицей ГЭБ является астроглия. Она многофункциональна и принимает участие в обмене нейротрансмиттеров, стимуляции синтеза миелина, в иммунном ответе, происходящем в ЦНС, влияет на формирование ГЭБ. Наличие ГЭБ является принципиальным отличием морфологии капилляров мозга от капилляров в других органах. ГЭБ препятствует свободному прохождению липорастворимых молекул в окружающую ткань, отделяет мозг от клеток и макромолекул крови, хотя небольшое количество активированных Т-клеток, в меньшей степени В-клеток и моноцитов, имеет способность проникать и через неповрежденный ГЭБ. Естественно, поступление клеток через ГЭБ резко нарастает при повышении проницаемости или повреждении ГЭБ.

Повреждение ГЭБ может происходить не только на уровне его морфологической структуры (например, при черепно-мозговой травме), но и за счет усиленного микропиноцитоза при сохраняющихся закрытыми ПК между эндотелиальными клетками (что отмечается при нарушении мозгового кровообращения, при повышении артериального давления) [3], а также из-за увеличения его проницаемости в области межэндотелиальных ПК, одним из механизмов которого является сморщивание эндотелиоцитов с формированием между ними щелей. Последнее наблюдается при введении гиперосмотических растворов различных веществ (мочевины, лактамида и др.). При таком повреждении ГЭБ с увеличением щелей контактов эндотелиальных клеток циркулирующие в крови нейротрансмиттеры и пептиды резко изменяют мозговое кровообращение [4].

И. А. Беляева и соавт. [1] акцентируют внимание на трех патологических механизмах нарушения барьерной функции ГЭБ при поражении ЦНС:
1. Повреждение мембранных структур астроцитов и эндотелиоцитов токсическими продуктами метаболизма клеток организма и эндотоксинами бактерий и вирусов.
2. Повреждение мембранных структур клеток, формирующих ГЭБ, в результате ишемии и последующей гипоксии, проявляющиеся расширением плотных эндотелиальных контактов, отеком и набуханием отростков астроцитов.
3. Травматическое поражение ткани мозга при черепно-мозговой травме или опухолях, когда повреждающее действие оказывают неконтролируемо делящиеся опухолевые клетки.

Инициация иммунных реакций в ЦНС связана с миграцией иммунокомпетентных клеток через ГЭБ. Процесс миграции контролируется регуляцией экспрессии молекул адгезии, в основном из класса интегринов и селектинов, экспрессирующихся соответственно на эндотелии сосудов и Т-лимфоцитах. Наиболее важными молекулами являются три типа функциональных антигенов лимфоцитов (LFA-1,-2,-3), которые относятся к семейству интегринов. Молекулы LFA связываются с внутриклеточными молекулами адгезии (IСАМ-1,-2) на поверхности эндотелиальных клеток сосудов мозга. Молекула адгезии эндотелия сосудов (IСАМ) имеет особый рецептор на лейкоцитах и участвует как в адгезии клеток, так и в процессе их проникновения в ткань мозга. В настоящее время описано более 10 других молекул, принимающих участие в прилипании лимфоцитов и их проникновении в ткань мозга через ГЭБ [3, 5,9]. Дифференцировочные молекулы на Т-клетках, такие как СD4+ и СD8+ также могут участвовать в процессах адгезии.

ГЭБ влияет на Т-клеточную активацию как через презентацию антигена, так и через экспрессию Т-клеточных ко-стимуляционных молекул. Такое свойство прежде всего связано со способностью клеток, формирующих ГЭБ, экспрессировать молекулы II класса ГКГС [35]. Показано, что антигены II класса ГКГС (НLА-DR) в норме обнаруживаются в мозге человека на гладкомы щечных клетках прекапиллярных артериол, клетках капиллярных перицитов и в меньшей степени на эндотелиальных клетках. Важно подчеркнуть, что уже на уровне ГЭБ формируются условия для активации преимущественно хелперов первого (Тh1) или второго (Тh2) порядка. Так, перициты активируют клон Тh1, в то время как эндотелиальные клетки сосудов мозга активируют клон Тh2 [35]. Это предполагает, что активированный ГЭБ может снижать или угнетать Тh1 клеточную субпопуляцию СD4+-Т-клеток, тем самым увеличивая дополнительный уровень барьерной функции стенок сосудов мозга (ЦНС). В условиях повреждения эндотелиального слоя мозга перициты могут способствовать активации Тh1-клеточной субпопуляции СD4+-Т-клеток.

Таким образом, ГЭБ, выполняя многочисленные функции, обладает рядом свойств, благодаря которым в условиях функционирования всего организма осуществляется регуляция поступления в мозг компонентов иммунной системы.

При трансплантации эмбриональной нервной ткани создаются условия для нарушения проницаемости ГЭБ в результате постоперационного воспалительного процесса, сопровождающегося отеком ткани, поступлением фибрина и других макромолекул из крови в ткань мозга. Это дополнительно способствует срыву толерантности и активации новых групп сенсибилизированных лимфоцитов.

Иммунный ответ, который инициируется в ЦНС при трансплантации, как указывалось выше, опосредуется СD4+-Т-хелперными клетками. В качестве антигенпредставляющих клеток в ЦНС могут выступать астроциты и микроглиальные клетки. Известно, что микроглиальные клетки экспрессируют молекулы II класса ГКГС и способны усилить их выраженность под влиянием гамма-интерферона. Они также экспрессируют молекулы адгезии IСАМ-1, LFA-1, LFA-3 и ко-стимулирующие молекулы В7/ВJ-1 [9]. Хотя роль астроцитов как антигенпредставляющих клеток не совсем определена, тем не менее в работе [56] показано, что астроциты после взаимодействия с цитокинами, которые секретируют микроглиальные клетки, и прежде всего IL-1альфа, гамма-INF, могут функционировать как антигенпредставляющие клетки в ЦНС.

Таким образом, антигенпредставляющими клетками в ЦНС могут выступать эндотелиальные клетки микрососудов мозга, перициты, астроциты и микроглия. Несмотря на малоизученность иммунных свойств нейронов, возможность их участия в иммуноподобных реакциях в ЦНС не исключена. Так, известно, что на нейронах экспрессируются Fс-рецепторы и рецепторы цитотоксических клеток. Они способны продуцировать IL-6, гамма-INF, TNF-альфа и IL-1 после ишемического или травматического поражения мозга [10, 57]. Нейроны ЦНС эмбрионов и новорожденных животных устойчивы к действию цитотоксических лимфоцитов и способны ингибировать рост карциномы легкого Льюиса [9, 23. 41].

Баланс активационных и супрессорных цитокинов, их растворимых рецепторов и ингибиторов имеет решающее значение в развитии иммунопатологического процесса в ЦНС. Цитокинами, инициирующими и поддерживающими воспалительные и аутоиммунные реакции в ЦНС, являются IL-6, гамма-INF, TNF-альфа, а ограничивающими процессы воспаления - IL-4, IL-10, TGF-бетта. В многочисленных работах показано, что эти регуляторные цитокины вырабатываются клетками нервной системы: астроцитами, микроглией, нейронами [6, 22, 35, 48]. В этой связи необходимо отметить, что синтез цитокинов стромальными клетками мозга изменяется на протяжении развития ЦНС. Возможно, это имеет определенное значение для выживания трансплантата в ЦНС. Так, синтез IL-6 в фетальной ткани происходит преимущественно в астроцитах, в то время как в мозге взрослых животных - в клетках микроглии [50]. Продукция IL-6 тканью коры мозга новорожденных животных низкая, но может достигать высокого уровня после стимуляции. В противоположность этому, ткань коры мозга взрослых животных вырабатывает высокий базальный уровень IL-6 [53]. Изменения синтеза цитокинов клетками мозга, связанные с возрастом животных, были описаны и для TNF-альфа, и для синтеза глиальными клетками TGF-бетта [58]. Показано, что уровень синтеза TGF-бетта в мозге с увеличением возраста животных уменьшается.

В последние десятилетия усилия исследователей направлены на изучение различных аспектов трансплантации эмбриональной мозговой ткани в структуры ЦНС как патогенетически обоснованного метода лечения целого ряда неврологических заболеваний [14, 18]. Однако если "привилегированность" мозга в отношении иммунного надзора условна, то почему внутримозговой нервный трансплантат приживается и выполняет свои специфические функции [8] или выживает значительно дольше, чем трансплантированный на периферии, несмотря на подобное различие в антигенах гистосовместимости между донором и реципиентом? Ответом на этот вопрос могут послужить исследования, показавшие, что на трансплантат, помещенный на периферии, развиваются системные реакции. Для их развития необходимы экспрессия на трансплантате антигенов ГКГС классов I и II, контакт клеток трансплантата с дендритными клетками хозяина, что способствует инициации трансплантационного иммунитета.

Моноциты, активированные лимфоциты (цитотоксические и Т-клетки-хелперы) и цитокины, которые они продуцируют, а также антитела к антигенам трансплантата играют главную роль в процессе отторжения [17]. Недостаток же экспрессии молекул ГКГС в нервной ткани способствует созданию более благоприятных условий для устойчивости нервных трансплантатов к Т-клеточным иммунным процессам [42]. В работе [44] показано, что возможный воспалительный процесс после трансплантации нервной ткани в мозг развивается более медленно, чем после обычной трансплантации кожи. Полная деструкция отдельных трансплантатов нервной ткани наблюдалась только через 6 мес. В зоне трансплантата при этом обнаруживались преимущественно Т-лимфоциты, рестриктированные по антигенам класса II. Одновременно увеличивалось отношение L3Т4+-Т-клеток к числу Lyt2+-Т-клеток в инфильтрате по сравнению с аналогичным соотношением в селезенке или лимфатических узлах того же реципиента. Более длительный период отторжения трансплантата нервной ткани в мозге авторы связывают со слабой экспрессией антигенов ГКГС класса II на нейронах с преимущественным проникновением в трансплантат через ГЭБ Т-клеток, рестриктированных по антигенам ГКГС класса II. С. К. Ноnеу и соавт. [39] перед нейротрансплантацией вводили мышам антитела к L3Т4+ и Lyt-2. У мышей 1-й группы (L3Т4+) выявлено достоверное продление времени выживания крысиной ткани мозга и снижение циркулирующих Т-хелперов. Снижение уровня цитотоксических Т-лимфоцитов (Lyt-2) не сопровождалось продлением выживания ткани мозга крыс. Отторжение трансплантата проявлялось в виде инфильтрации его макрофагами и Т-лимфоцитами хозяина, а также в появлении крысиного IgG. На основании исследований авторы сделали вывод, что макрофаги и активированные клетки микроглии хозяина действуют in situ как иммуностимулирующие клетки на Т-хелперы. Возрастание экспрессии антигенов ГКГС класса I донора может усиливать киллерную активность цитотоксических Т-лимфоцитов реципиента [37].

Ответ Т-лимфоцитов может быть подавлен при обработке клеток трансплантата in vitro моноклональными антителами против Iальфа-антигенов ГКГС класса II [55]. Другие авторы показали также важное значение регуляторного интерлейкина-2 (ИЛ-2) и рецепторов к нему на Т-клетках в развитии реакции отторжения нейротрансплантата. Так, длительное внутрибрюшинное введение антител к рецептору L-2 значительно продлевало выживаемость полностью несовместимого трансплантата [54).

В настоящее время достаточно убедительно показано, что нейроны слабо экспрессируют антигены ГКГС, а по данным ряда авторов полностью рефрактерны к индукции и не могут инициировать иммунный ответ и быть мишенью для цитолитических лимфоцитов [20]. Это послужило основанием для проведения экспериментов по сепарации прекурсоров нейрональных клеток, трансплантация которых в паренхиму мозга привела к их успешному приживлению [20]. В экспериментальных исследованиях был обнаружен интересный факт, который может послужить обоснованием использования метода нейротрансплантации при различной патологии у людей. Среди высокоимбредных линий крыс существуют комбинации доноров - реципиентов, когда реципиент может быть классифицирован как высоко- или низкоотвечающий на донорские антигены. В работе [43] показано, что нейрональный трансплантат, пересаженный высокоотвечающему реципиенту, был отторгнут, в то время как трансплантированный низкоотвечающему хозяину имел долговременное выживание.

В то же время в целом ряде работ [36, 49] показано, что нервная ткань, трансплантированная в мозг от доноров-эмбрионов, принадлежащих другим видам животных, может длительно выживать и функционировать. Выживание наблюдается и при аллотрансплантации даже в случае смешения трансплантационного материала от доноров разных линий. При этом отторжение отмечается в 4% случаев [15]. При ксенотрансплантации отторжение происходит в 24-26% случаев. В трансплантатах быстро нарастает количество цитотоксических Т-лимфоцитов и через 5-6 нед ткань может резорбироваться [36]. Очевидно, причиной отторжения гистонесовместимых трансплантатов нервной ткани является и экспрессия их элементами антигенов ГКГС, которые индуцируют реакцию Т-лимфоцитов реципиента против трансплантата. Поскольку в тканевых трансплантатах сосуды частично состоят из тканей доноров и образуют анастомозы с сосудами реципиента [26], критическое звено в реакции отторжения - экспрессия антигенов ГКГС эндотелиоцитами [55]. Предполагают, что разрушение эндотелиоцитов иммунной системой реципиента нарушает кровоснабжение трансплантата и одновременно открывает доступ клеточным элементам иммунной системы к ткани трансплантата. Глиальные клетки трансплантата также начинают экспрессировать антигены ГКГС и погибают [21, 36]. Наряду с этим имеются сообщения, что нейроны ЦНС никогда не экспрессируют ГКГС и, следовательно, остаются иммунонейтральными [21].

В свете изложенного выживание трансплантатов может достигаться разными путями. В настоящее время уже осуществлена предварительная селекция клеток для трансплантации с исключением иммуногенных элементов (эндотелия, глии) и отбором для трансплантации элементов, не экспрессирующих ГКГС, т. е. нейрональных клеток.

В длительном выживании трансплантата в пределах ЦНС важную роль может играть экспрессия клетками мозга Fas-лигандов, связывающих рецепторы апоптоза (Fas-молекулы) на Т-лимфоцитах, инфильтрирующих мозг и индуцирующих их апоптоз [22].

Таким образом, выживаемость трансплантата нервной ткани в ЦНС зависит от многих факторов, обусловленных функционированием "локальной" иммунной системы мозга, которые включают состояние ГЭБ и проникновение актвированных Т-лимфоцитов и NК-клеток в паренхиму мозга, способность клеток мозга представлять антиген и запускать развитие клеточных нейроаутоиммунных реакций и, наконец, состояние контролирующих систем (в том числе экспрессия Fas-рецептора и Fas-лиганда) и превалирование провоспалительных или антивоспалительных цитокинов в мозге, баланс которых по мере "созревания" клеток трансплантата может изменяться в сторону провоспалительных цитокинов. Очевидно, что процесс приживления или отторжения трансплантата многофакторный и зависит как от генетической предрасположенности, так и от различных триггерных факторов. При всей своей многогранности процессы, возникающие при трансплантации эмбриональной нервной ткани характеризуются развитием воспаления при участии сенсибилизированных к антигенам мозга и активированных клеток, антител, а также локальной продукцией цитокинов. Немаловажную роль при этом играет предсуществующая сенсибилизация организма к антигенам мозга, которая возникает при развитии заболеваний ЦНС и может быть направлена к различным антигенам.

Длительное выживание гистонесовместимых нейротрансплантатов получают при супрессии системы иммунитета циклоспорином А [47], а также введением моноклональных антител к L3Т4+-лимфоцитам (Т-хелперам) реципиента [45]. Чем больше становится известно относительно ограничений иммунологической привилегированности мозга, тем очевиднее потребность применения иммунодепрессантов после нейротрансплантации. Однако необходимо ежедневное введение циклоспорина А в течение длительного времени. Требует решения вопрос о необходимости применения иммунодепрессантов при аллотрансплантации. Циклоспорин А обладает рядом побочных токсических эффектов [46]. Иммунодепрессанты нарушают компенсаторные механизмы организма и оказывают неблагоприятное воздействие на основные клеточные элементы крови, которые выполняют роль переносчиков информации между управляющей (мозговым отделом) и управляемой системой (трансплантируемой тканью) [2]. Клиническое использование иммунодепрессантов после нейротрансплантации при нейродегенеративных заболеваниях, которыми страдают старшие возрастные группы больных, может принести больше вреда, чем пользы.

Имеются сообщения о хорошем клиническом эффекте нейротрансплантации у людей при болезни Паркинсона [12], эпилепсия [28], ишемических поражениях мозга (7). Длительных исследований состояния иммунной системы человека при этом не проводилось, а данные исследований на животных противоречивы.
С другой стороны, проведенные нами исследования показывают, что нейротрансплантация оказывает иммунокорригирующее и иммуностимулирующее влияние при черепно-мозговой травме [51], апаллическом синдроме [19], детском церебральном параличе [11] - заболеваниях, при которых формируется вторичный иммунодефицит [13, 16, 51]. В этих случаях, очевидно, нет необходимости в использовании иммунодепрессантов.

Таким образом, можно сделать вывод, что нет единого мнения о необходимости применения иммуносупрессорной терапии при нейротрансплантации. По-видимому, пока что этот вопрос необходимо решать индивидуально с учетом особенностей заболевания и клинических целей нейротрансплантации.
В проблеме нейротрансплантации остается еще много нерешенных вопросов, в том числе связанных с иммунологической совместимостью тканей, ответы на которые можно получить только после специальных фундаментальных и клинических исследований.

ЛИТЕРАТУРА
1. Беляева И. А., Гусев Е. И., Чехонин В. П. и др. // Журн. нев-рол. и психиатр. - 1999. - № 8. - С. 57-62.
2. Брюховецкий А. С. // Бюл. экспер. биол. - 1988. - Приложение. - С. 196-203.
3. Ганнушкина И. В., Лебедев Н. В. Гипертоническая энцефалопатия. - М., 1987.
4. Горбунов В. И., Лихтерман Л. Б., Ганнушкина И. В. Иммунология травматической болезни головного мозга. - Ульяновск, 1996.
5. Гусев Е. И., Демина Т. Л., Бойко А. Н. Рассеянный склероз. - М., 1997.
6. Зозуля Ю. А., Лисяный Н. И., Гнедкова И. А. и др. // Нейроиммунология. Нейроинфекция. Нейроимидж: Материалы 4-й науч. конф. - СПб., 1995. - С. 40-43.
7. Кулаков В. И., Барашнев Ю. И., Рымарева О. Н. и др. // Бюл. экспер. биол. - 1998. - Приложение. - С. 36-47.
8. Лисяный Н. И., Ромоданов А. П., Олейник Г. М., Маркова О. В. // Там же. - 1993. - Т. 115, № 2. - С. 195-197.
9. Лисяный Н. И., Руденко В. А., Цымбалюк В. И. и др. // Нейроиммунология. Нейроинфекция. Нейроимидж: Материалы 4-й науч. конф. - СПб., 1995. - С. 65-67.
10. Лисяный Н. И. Иммунная система головного мозга. - Киев, 1999.
11. Лосева Е. В., Цымбалюк В. И., Пичкур Л. Д., Брагин А. Г. // Нейрофизиология. - 1995. - № 5/6. - С. 350-361.
12. Миронов Н. В., Шмырев В. И., Бугаев В. С. и др. // Бюл. экспер. биол. - 1998. - Приложение 1. - С. 63-69.
13. Пичкур Л. Д. Компенсаторно-восстановительные возможности трансплантации эмбриональной нервной ткани при экспериментальном ушибе головного мозга: Дис. ... канд. мед. наук. - Киев, 1993.
14. Пичкур Л. Д. // Укр. Вестн. психоневрол. - 1996. - Вып. 4 (11).-С. 373-374.
15. Полежаев Л. В., Александрова М. А. Трансплантация ткани мозга в норме и патологии. - М., 1986.
16. Руденко В. А., Лисяный Н. И., Цымбалюк В. И. и др. // Журн. АМН Украины. - 1995. - № 2. - С. 264-274.
17. Сухих Г. Т., Богданова И. М., Малайцев В. В., Фисенко А. П. // Бюл. экспер. биол. - 1998. - Приложение 1. - С. 178- 182.
18. Цымбалюк В. И., Пичкур Л. Д., Мартынюк В. Ю. // Вопр. нейрохир. - 1998. - № 1. - С. 15-17.
19. Цымбалюк В. И., Пичкур Л. Д., Цымейко О. А., Пичкур Н. А. // II съезд нейрохирургов Российской Федерации. - 1998. - С.210.
20. Bartlett P. F., Rosenfeld I. V., Kerr R. S. C.//Abstracts of Cambridge Symposium. - Cambridge, 1989. - P. 6.
21. Bartlett P. F. / Prog. Brain Res. - 1990. - Vol. 82. - P 153- 160.
22. Berke G. // Hum. Immunol. - 1997. - Vol. 54. - P. 1-7.
23. Besedovsky H/ O., Rey A. D. // Endocrine Rev. - 1996. - Vol. 17, N 1. - P. 64-103.
24. Bradbury M. W., Westrop R. J. // J. Physiol. - 1983. -Vol.339.- P. 519-534.
25. Broadwell R. D., Charlton H. M., Balm B. J., Salmon M. // J. Comp. Neurol. - 1987. - Vol. 260. - P. 47-62.
26. Broadwell R., Wolf A., Ebert P. // Abstracts of Cambridge Symposium. - Cambridge, 1989. - P. 15.
27. Brown M. A., Pierce J. H., Watson C. J. et al. // Cell. - 1987. -Vol. 50. -P. 809-818.
28. Buud R. C, Cerottini J. C., McDonald H. R. // J. Immunol. - 1987. - Vol. 138. - P. 3583-3586.
29. Buyaki G., Ponomaroff G., Bayrdo F. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1988. - Vol. 85. - P. 9327-9330.
30. Cherwinski H. M., ShumacherJ. D., Brown K. D., Mosman T. R. // J. Exp. Mod. - 1987. - Vol. 166. - P. 1229-1244.
31. Cunningam B. A. // Trends Biol. Sci. - 1986. - Vol. 11. - P. 423-426.
32. Cupps T. R., Fauci A. C. // Immunol. Rev. - 1982. - Vol. 65. - P. 133-155.
33. Das G. D. II Neural Grafting in the Mammalian CNS / Eds A. Bjorklund, Stenevi. - Amsterdam, 1985. - P. 23-31.
34. de Wall R. M., Bogman M. J., Maass C. N. et al. // Nature. - 1983. - Vol. 303. - P. 426-429.
35. FabryZ., Raine C. S., Hart M. N. // Immunol. Today. - 1994. -Vol. 15, N 5.- P. 218-224.
36. Finsen B. R. Pedersen E. B., HoklandM., Zimmerf. //Abstracts of Cambridge Symposium. - Cambridge, 1989. - P. 5.
37. Finsen S. A., Sorensen T., Castellano B. et al. // J. Neuroimmunol. - 1991. - Vol. 32, N 2. - P. 159-183.
38. Golib E. // Nature. - 1982. - Vol. 299. - P. 483.
39. Honey C. R., Charlton H. M., Wood K. J. // Restor. Neurol. Neurosci. - 1990. - Vol. 1, N 2. - P. 106.
40. Johansson B. B., Owman Ch., Widner H. Pathophysiology of the Blood-Brain Barrier. - Amsterdam, 1990.
41. Keane R. W., Tallent M. W., Podack E. R. // Transplantation. - 1992. - Vol. 54, N 3. - P. 520-526.
42. Lapson L., Siegel G. // Transplant. Mammal. CNS. - Amsterdam. 1988- - P. 243-247.
43. Mason D. W., Charlton H. M., Jones A. J. et al. // Neuroscience. - 1986. - Vol. 19. - P. 685-694.
44. Nicholas M. K. // Transplant. Mammal. CNS. - Amsterdam, 1988. - P. 249-259.
45. Nicholas M. K., Chenelle A. L., Brown M. A. et al. // Abstracts of Cambridge Symposium. - Cambridge, 1989. - P. 14.
46. Nozue R., Kobayashi A., Sako A. et al. // Transplantation. - 1993. - Vol. 55. - P. 346-349.
47. Ortega Y. D., Sagen K, Pappas L. D. // Abstracts of Cambridge Symposium. - Cambridge, 1989. - P. 26.
48. Owens T., Renno T., Taupm V., Krakowski M. // Immunol. Today. - 1994. - Vol. 15, N 12. - P. 566-571.
49. Pollack , Lund R., Rao K. / Abstracts of Cambridge Symposium. - Cambridge, 1989. - P. 5.
50. Prechel M., Hulbur L., Devata S. et al. // Mech. Ageing Develop. - 1996. - Vol. 92. - P. 185-194.
51. Radyevsky A. A., Lisianyi N. /., Tsymbaliuk V. I. et al. // Soviet-Indian Sympsoium on Neurotransplantation and Developmental Neurobiology: Abstracts. ~- Puschino, 1991. - P. 30- 31.
52. Ransohoff R. M., Estes M. L. // Arch. Neurol. - 1991. - Vol.48. - P. 1244-1246.
53. Rmgheim G. E., Burgher K. L., fferoux J. A. // J. Neuroimmunol. - 1995. - Vol. 63, N 2. - P. 113-123.
54. Sloan D. J., Wood M. /., Charlton H. M. // Trends Neurosci. - 1991. - Vol. 14, N 8. - P. 247-249.
55. Takei K., Shinowki T., Nakano Y. et al. // Restor. Neurol. Neurosci. - 1990. - Vol. 1, N 2. - P. 105.
56. Williams K., Ulvestad E., Blain M., Antel /. P. // J. Neurosci. Res. - 1993. - Vol. 36. - P. 382-390.
57. Williams K., Dooley N., Ulvestad E. et al. // J. Neurosci. -1995. -Vol. 15, N3.- 1869-1878.
58. Young M. R., Farietta T., Crayton J. W. // Mech. Ageing Develop. - 1995. - Vol. 79. - P. 115-126.

Комментарий. Статья посвящена действительно актуальному вопросу, встающему перед нейрохирургами при разработке нового и перспективного направления лечения заболеваний нервной системы - трансплантации эмбриональной нервной ткани. Данный подход, имеющий солидное теоретическое и экспериментальное обоснование, потенциально способен принести качественные изменения в нейрохирургическую практику. Однако механический перенос наработанных в эксперименте подходов в клинику невозможен из-за анатомофизиологических и цитобиохимических различий между животными и человеком. В связи с этим приходится заново решать ряд вопросов, таких, как оптимальные сроки и методы получения эмбриональной нервной ткани, предупреждение передачи бактериальных и вирусных агентов с трансплантатом, профилактика отторжения пересаженного клеточного материала.
В представленном авторами обзоре как раз и рассматривается один из таких вопросов, связанных с развитием иммунологических реакций в центральной нервной системе после трансплантации эмбриональной нервной ткани. В статье глубоко, всесторонне и со знанием обсуждаемого предмета проведен анализ возможных механизмов возникновения и развития реакции отторжения трансплантата. К сожалению, собственно клиническим аспектам профилактики реакции отторжения внимания уделено значительно меньше.
Тем не менее статья, безусловно, представляет значительный интерес для всех нейрохирургов, причем не только занимающихся нейротрансплантацией, но и для гораздо более широкого круга специалистов, поскольку описанные механизмы развития иммунных реакций в центральной нервной системе могут быть задействованы и при других, не связанных с трансплантацией патологических процессах.
Б. В. Гайдар (Санкт-Петербург)