Травма спинного мозга - специализированный медицинский сайт
Специалистам
Эпидемиология и статистика тpавм позвоночника и спинного мозга
Патофизиология, патоморфология, проблемы регенерации
Классификация
Клиника
Диагностика
 · Хирургическое лечение
 · Медикаментозное лечение
 · Физиотерапия
 · Лечебная физкультура
 · Санаторно-курортное лечение
Медико-социальная экспертиза
Исследования
Справочник
Литература
Медицинским сёстрам
 
Пациентам
Книги
Статьи
FAQ по спинальной травме
Консультации
Клинические, санаторно-курортные и реабилитационные центры

проект компактного дома с гаражом и мансардой в Калининграде.
Специалистам > Патогенез, патоморфология, проблемы регенерации

 

Журнал Вопросы нейрохирургии, №3, 2000.

Восстановление функции спинного мозга:
современные возможности и перспективы исследования

И. Н. Шевелев, А. В. Басков, Д. Е. Яриков, И. А. Борщенко
НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко (дир. - акад. РАМН А. Н. Коновалов) РАМН, Москва

 

Введение

Актуальность восстановления функции спинного мозга не вызывает сомнений, особенно в связи с возрастанием в последние десятилетия частоты и тяжести осложненных травм позвоночника. Высокая смертность, инвалидизация среди этих больных, дорогостоящее лечение и реабилитация приводят к значительному экономическому ущербу и требуют поиска новых данных о возможностях восстановления утраченной функции спинного мозга после его повреждения [15, 26, 29].

Несмотря на огромный научный прогресс за последнее десятилетие в теоретических вопросах восстановления функции поврежденного спинного мозга и получение положительных экспериментальных результатов на животных, их практическое использование в клинике практически отсутствует. Благодаря достижениям фармакологии, реабилитации, нейрохирургии в последние годы значительно увеличилась продолжительность жизни спинальных больных и изменилось качество их жизни. Однако на данный момент главным в лечении и адаптации больных к новым условиям является не восстановление утраченных, а обучение пользованию сохранившимися функциями.

Наука только подходит к практическому применению экспериментальных данных по восстановлению функции спинного мозга, и ученые, работающие в этой области, уже сейчас убеждены в больших возможностях развития этого направления. Полученные результаты позволят шире использовать хирургические операции по реконструкции спинного мозга в клинической практике и, возможно, улучшить результаты лечения больных с инфекционными, сосудистыми, токсическими и прочими его повреждениями.

 

Физиологические возможности восстановления спинного мозга

В настоящее время в эксперименте на животных доказана возможность восстановления двигательных и чувствительных функций после повреждения спинного мозга. Аксоны центральной нервной системы (ЦНС) низших млекопитающих обладают способностью к регенерации, что является основным механизмом восстановления. У высших млекопитающих эта способность генетически подавляется, возможно, вследствие большого расстояния до мишеней, необходимого для прорастания аксонов. Однако развитые млекопитающие имеют избыточное количество аксонов, что во многих случаях, даже при грубом повреждении спинного мозга, позволяет восстановить ряд утраченных функций. Так, по данным W. F. Windle [86], у кошек после почти полной перерезки спинного мозга происходило восстановление утраченных движений. При морфометрическом исследовании спинного мозга у многих животных с восстановившимися движениями имелось только 5-10% от нормального числа аксонов. По данным В. А. Kakulas [53], человеческий спинной мозг также способен к восстановлению функции даже после повреждения до 90% объема спинного мозга. Имеются документальные подтверждения частичного восстановления движений при повреждениях, оставляющих интактной узкую полоску белого вещества спинного мозга [37, 44, 45, 53]. Известно, что в случаях опухолевого поражения спинного мозга неврологический дефицит остается невыраженным, пока опухоль не займет около 90% его поперечника. Таким образом, для восстановления утраченных функций требуется регенерация лишь небольшой части аксонов.

Как правило, в случаях осложненной травмы позвоночника отсутствует полное поперечное повреждение спинного мозга с разрушением всех его волокон. Однако в большинстве случаев эти больные становятся тяжелыми инвалидами с полным отсутствием надежд на восстановление каких-либо утраченных функций. Возникает несоответствие между полным нарушением функции спинного мозга, с одной стороны, и сохранением после травмы минимального, но возможно достаточного количества волокон - с другой. Разрешить эти противоречия призваны исследования, которые проводятся в настоящее время во многих странах мира.

 

Первичное и вторичное повреждение спинного мозга

Для разрешения этого вопроса необходимо рассмотреть особенности патогенеза повреждения спинного мозга. В момент повреждения происходит гибель части аксонов, нейронов и глии, но одновременно запускаются механизмы вторичного, отсроченного повреждения [42]. Они включают в себя сосудистый и воспалительный ответ, развитие апоптоза нейронов и глии, что в конечном итоге проявляется в распространенной восходящей и нисходящей дегенерации нервных проводников, демиелинизации, гибели части аксонов [2-5, 15, 21, 52, 69,70, 84]. Для оценки состояния миелина используется миелиновый индекс как отношение диаметра аксона к диаметру волокна - обычно он равен 0,5-0,6. После травмы он приближается к 1. При количественной оценке, по данным W. Young, обнаруживается обычно гибель большей части аксонов. Так, у здоровых животных количество функционирующих аксонов составляет приблизительно 500 000, у парализованных после травмы - 20 000, а у животных с восстановившейся функцией ходьбы - 60 000 [92]. Обычно значительное число проводников вследствие травмы демиелинизировано. В случае ремиелинизации происходит значительное улучшение их проводимости, что подтверждается экспериментальными данными [25]. Следовательно, пациент может иметь достаточное количество проводников для выздоровления, но восстановление функции не происходит из-за дисфункции аксонов. Среди механизмов гибели олигодендроглии, которая образует миелин, можно назвать активацию Са2+-зависимых протеаз, миелиназы, воспалительный фагоцитоз миелина, развитие апоптоза олигодендроцитов, максимальный пик которого наблюдается к концу 2-й недели после травмы. Вторичная аксонотомия, активация внутриклеточных протеаз, нуклеаз, запуск механизма апоптоза (связанного с избытком внеклеточного Са2+, выбросом возбуждающих аминокислот - глутамата, аспартата; действием интерлейкинов, прочих факторов воспаления - среди них туморнекротизирующий фактор) приводит к отсроченной гибели и снижению числа сохранившихся нейронов. В этой связи следует подчеркнуть уже имеющиеся способы предотвращения и борьбы с вторичным повреждением нервной ткани: это максимально ранняя декомпрессия спинного мозга, использование в ранние сроки (до 8 ч) стероидов (метилпреднизолона, лазароидов) как стабилизаторов мембран аксонов и миелина; модуляция обмена Са2+, глутамата, Nа+ с использованием агонистов и антагонистов этих медиаторов и ионов [27, 36, 38, 41, 42, 49, 63, 65, 78, 82, 87, 91]. Как источник миелина рассматриваются культивированные шванновские клетки из периферических нервов пациента, которые имплантируют к месту травмы.

Таким образом, предотвращение вторичного повреждения аксонов, миелина, стимуляция миелинизации может помочь сохранить уцелевшую часть функционально полноценных волокон и обеспечить с их помощью восстановление функции.

 

Регенерация аксонов в ЦНС: основные принципы

Под функциональной регенерацией аксонов понимается их рост в длину с установлением контактов - синапсов с клетками-мишенями. Существенно, что при обычном течении травматического процесса можно наблюдать образование новых отростков - процесс получил название "спраутинг" [7, 9, 18, 31, 40, 46, 56, 77]. Источником этих отростков являются клетки собственных проводящих путей спинного мозга (вблизи серого вещества), клетки чувствительных ганглиев [2, 18]. Эти неповрежденные клетки дают коллатеральные отростки и образуют синапсы с клетками, которые до травмы были связаны с поврежденными аксонами длинных трактов [18]. Такие изменения не могут называться истинной регенерацией поврежденных клеток, а являются компенсаторной перестройкой межклеточных связей, которая, однако, при благоприятных условиях (отсутствие компрессии спинного мозга, достаточное кровоснабжение, свободный ликвороток) может обеспечить некоторое уменьшение неврологического дефицита на 1-2 сегмента, что и наблюдается на практике [4, 5, 7, 9, 11, 12, 23, 56, 64]. Это является важным, поскольку включение функционально значимых сегментов спинного мозга, например на шейном уровне, может значительно улучшить качество жизни больного. Наличие спраутинга указывает на потенциальную возможность роста аксонов [48, 51, 61]. Теоретически причинами плохого роста аксонов могут быть или слабые потенциальные способности аксонов к регенерации, или клеточное окружение, тормозящее их рост [33]. Говоря о клеточном окружении стоит сказать о спинномозговом рубце.

 

Модуляция образования спинномозгового рубца

В месте прямого приложения травмирующей силы в результате воспалительных, глиальных реакций образуется соединительнотканный рубец, тем грубее, чем значительнее повреждение спинного мозга и чем больше величина диастаза между культями при его полном поперечном повреждении [5, 16, 51]. В рубце можно выделить три зоны, отличающиеся по клеточному составу: а) центральную соединительнотканную, б) промежуточную глиосоединительнотканную по обе стороны от центральной зоны, в) периферическую глиозно-кистозную. Ранее рубец рассматривали как главную причину, препятствующую прорастанию аксонов [7, 19, 34, 61, 80]. Действительно, грубые соединительнотканные волокна, особенно расположенные поперечно к оси спинного мозга, являются механическим препятствием для прорастания аксонов. Однако клеточные глиальные элементы, в частности астроциты, могут выделять целый ряд факторов, стимулирующих регенерацию [9, 71, 90]. Поэтому модуляция процесса образования рубца является одним из элементов влияния на процесс регенерации. С этой целью использовали стероиды, физические воздействия в виде лазерного излучения и магнитного поля, трансплантационные методики с пересадкой биологических и небиологических компонентов (желатиновые капсулы, стенки желчного пузыря, миллипоровые фильтры, денатурированный куриный желток и т. д.) [6, 7, 22, 39, 66]. Это приводило в некоторых случаях к изменению клеточного состава рубца, меняло число и ориентацию соединительнотканных волокон и даже усиливало коллатеральный спраутинг, но не сопровождалось регенераторным прорастанием волокон сквозь рубец. Все же модификация рубцеобразования, процесса глиоза входит в возможные воздействия на процесс регенерации [2, 13, 34].

 

Влияние клеточного окружения на рост аксонов

Эксперименты А. J. Aguayo в 80-х годах произвели реальные сдвиги в изучении восстановления спинного мозга и показали, что его аксоны имеют способность к регенерации в случае благоприятного клеточного окружения [19, 20]. Поскольку аксон успешно регенерирует в периферических нервах, то соединение перерезанного аксона ЦНС и периферического нерва, казалось, могло решить проблему. Однако прорастание аксонов в периферических нервах значительно отличается от их регенерации в пределах ЦНС. Сложность заключается в тормозящей роли глиальных элементов и прежде всего миелина ЦНС на рост аксонов [24, 61]. В неповрежденной ЦНС аксоны находятся в контакте с астроцитами и олигодендроцитами. После повреждения происходят многочисленные клеточные реакции, среди которых деление астроцитов и образование глиального рубца, разрушение миелина, деление и миграция микроглии и предшественников олигодендроцитов. Поэтому очаг повреждения содержит четыре главных клеточных типа: астроциты, олигодендроциты, предшественники олигодендроцитов и микроглию. К сожалению, все эти клетки могут ингибировать аксональный рост. Зрелые олигодендроциты, образующие миелин ЦНС, имеют две главных тормозящих рост молекулы: NI-250 и МАG. Предшественники олигодендроцитов продуцируют протеогликан NG-2, препятствующий аксональной регенерации. Действие астроцитов более сложно: в неповрежденном мозге и в короткое время после травмы они, возможно, стимулируют рост аксонов, но через несколько дней после травмы они начинают выделять ряд тормозных протеогликанов [35,43, 62, 67, 76]. Влияние микроглии также комплексное: в целом она способствует регенерации аксонов, но может выделять различные токсины, которые уничтожают нейроны и повреждают аксоны. Понятно, что при таком множестве тормозных молекул трудно осуществить воздействие на все молекулы. Однако М. Е. Schwab и соавт. применили антитела к миелинсвязанным тормозным молекулам: они получили моноклональные антитела - IN-1 к NI-250. Эти эксперименты впервые убедительно показали регенерацию аксонов ЦНС на значительное расстояние [29, 74]. У крыс, получавших IN-1, небольшое число кортико-спинальных аксонов регенерировало на расстояние до 1 см с восстановлением функций конечностей, связанных с этими нейронами [93]. Недавно обнаружилось поразительное увеличение спраутинга в случае применения IN-1 при неповрежденном кортико-спинальном тракте: при половинном пересечении спинного мозга и использовании IN-1 обнаружился спраутинг неповрежденных аксонов через среднюю линию с образованием связей в областях, ранее занятых пересеченными аксонами. Удивительно, но такое "неправильное" образование синапсов способно вернуть некоторые довольно физиологические движения конечностей. Нейтрализация прочих тормозных молекул на сегодняшний день in vivo остается по ряду причин невозможной [16, 58]. Следующей экспериментальной попыткой по изменению клеточного окружения явились опыты Kierstead и Steevs, которые с использованием антител и комплемента уничтожили на время олигодендроциты в области травмы. Пересеченные аксоны были способны прорастать сквозь безмиелиновую зону [55].

Однако наибольшее развитие получили заместительные методики, когда к месту травмы имплантировали клетки, способные пропустить растущие аксоны. Первыми опытами были опыты А. J. Aguayo с трансплантацией отрезков периферических нервов; позже стали использовать чистые культивированные шванновские клетки из периферических нервов как главные направляющие роста аксонов [19, 30, 34, 54, 60, 64, 81, 85]. Шванновские клетки заключали в полупроницаемые трубочки, которые помещали между культями спинного мозга: растущие аксоны были способны прорастать сквозь трансплантат, но не могли расти дальше в дистальный конец спинного мозга [88]. Для преодоления этого L. Olson использовал фибриновый гель, содержащий трофический фактор FGF-1 [32]. В результате этого большое число аксонов прорастало в дистальный конец спинного мозга на определенное расстояние с восстановлением значительного числа функций спинного мозга. Недавно для трансплантационных целей стали использовать оболочечные клетки обонятельных нервов [59]. Эти клетки довольно схожи с шванновскими клетками, но обнаружены только в обонятельной системе и в течение всей жизни обеспечивают субстрат для вновь растущих аксонов назального эпителия в ЦНС. Применение этих клеток дало ошеломляющие результаты. Y. Li и G. Raisman показали, что кортико-спинальные аксоны регенерировали на длинные расстояния и восстанавливали двигательные кортико-спинальные функции [59]. Эти клетки имеют отличие от шванновских клеток: тогда как шванновские клетки остаются в месте трансплантации, оболочечные клетки мигрируют вдоль белого вещества спинного мозга, увлекая аксоны за собой; кроме того, растущие аксоны затем "обгоняют" оболочечные клетки и прорастают дальше. В другом эксперименте М. Bunge использовала трансплантат из шванновских клеток, сквозь который прорастали аксоны, в сочетании с оболочечными обонятельными клетками, которые мигрировали, увлекая аксоны в дистальный отрезок спинного мозга [68].

Другим успешным использованием трансплантационной технологии стала пересадка эмбриональной ткани, а также культивированных нейробластов [72]. В 1982 г. Bjorklund убедительно доказал возможность использования эмбриональной нервной ткани в качестве "моста" для центральных аксонов, регенерирующих через дефект ткани мозга. С этого момента трансплантационная стратегия занимает важнейшее место в решении проблемы регенерации спинного мозга. Пересаженные эмбриобласты характеризуются высоким потенциалом роста и в ряде случаев приводят к восстановлению утраченных функций. Опыт пересадок клеток черной субстанции при болезни Паркинсона свидетельствует о практической безопасности техники. Установлено, что пересаженные клетки приживаются, дифференцируются и растут, сохраняются в течение практически всей жизни реципиента и вступают в тесную функциональную и морфологическую связь с нервной системой хозяина [2, 3, 5, 9, 10, 14, 17, 19, 34, 37, 50]. Растущие аксоны длинных трактов регенерируют в эмбриональный трансплантат и формируют связи с ним, но они не прорастают сквозь эмбриональные клетки в дистальный отрезок спинного мозга. Несмотря на это, отмечается улучшение некоторых его функций. Наиболее вероятный механизм состоит в том, что эмбриональный трансплантат действует как промежуточный коллектор: аксоны хозяина устанавливают связи с нейронами трансплантата, а последние в свою очередь с помощью собственных растущих аксонов на некотором расстоянии формируют новые синапсы [28]. Рассматривают и другие механизмы действия трансплантата на мозг реципиента: выделение нейротрофических ростковых факторов, секреция нейрогормонов и нейротрансмитгеров, использование трансплантата в качестве матрицы для прорастания нейритов, реципрокная иннервация и интеграция трансплантата в собственные проводящие пути спинного мозга реципиента [37]. Говоря о ростковых факторах, в частности о факторах роста нервной ткани (GNF), следует указать, что они являются группой пептидов с мол. массой 16-75 кД, механизм их действия опосредован через стимуляцию синтеза нуклеиновых кислот и индукцию соответствующих генов. Ростковые факторы стимулируют регенерацию нейронов и пролиферацию глиальных клеток. Практически все клетки спинного мозга имеют рецепторы к факторам роста и все они экспрессируются каждый в определенное время онтогенеза, а также при повреждениях спинного мозга. Активация регенераторного процесса в зоне травмы мозга возможна при пересадке в нее растущей эмбриональной ткани, где имеется полный набор факторов роста и морфогенетических индукторов. В качестве продуцентов факторов роста нервной ткани (GNF) для пересадки в спинной мозг используются многие отделы эмбрионального мозга, особенно часто неокортекс как наиболее активный по GNF, нейроны симпатической цепочки, нервные ганглии кишечника, генно-модифици-рованные на секрецию GNF фибробласты, ткани опухоли - феохромоцитомы. Как источник миелина трансплантат в области травмы может миелинизировать демиелинизированные волокна, проходящие через травмированный участок, или изменить окружение непересеченных волокон, но потерявших возможность проведения импульса, позволяя им восстановить функции: имеются данные в защиту и против этого предположения [72].

Таким образом, действие эмбриональной ткани можно описать как комплексное. Она является индуктором и субстратом интегрирующих растущих поврежденных аксонов; примечательно, что при трансплантации глиальный рубец практически не образуется, и трансплантат легко проницаем для растущих аксонов.

 

Стимуляция регенераторной способности аксонов

Протяженность прорастания аксонов определяется соотношением между влиянием клеточного окружения и их регенераторной способностью. Поскольку в обычных условиях травмированная нервная ткань оказывает крайне тормозящее влияние на рост аксонов, а сами аксоны имеют низкий регенераторный потенциал, следует ожидать максимальной эффективности их восстановления при воздействии на оба фактора: изменения клеточного окружения и стимуляции аксонов к регенерации [79, 83]. Трофические факторы были использованы в большинстве вышеописанных трансплантационных экспериментов. При их применении увеличивалось число регенерирующих аксонов [57]. Первой демонстрацией были опыты, которые провел М. Е. Schwab, использовавший в комплексе с антителами к миелину (IN-1) трофические факторы (NT3 и BDNF) [12, 73, 75]. В опытах с использованием шванновских клеток инфузия трофических факторов увеличивала количество прорастающих аксонов в шванновские клетки.

Подобные результаты получены с пересадкой периферических нервов и эмбриональной ткани. Изолированная инфузия нейротрофических факторов не являлась достаточной для достижения регенерации. В качестве альтернативной презентации трофических факторов использовались генно-модифицированные фибробласты, секретирующие NT3 [34, 65, 81]. При помещении этих клеток в область дорсальной гемисекции спинного мозга кортико-спинальные аксоны были привлечены к трансплантату в большом количестве и некоторые прорастали сквозь трансплантат в дистальную часть спинного мозга с некоторым восстановлением сенсомоторных функций [47].

 

Заключение.

Суммируя вышесказанное, можно сказать, что существует несколько экспериментальных работ, в которых получена значительная аксональная регенерация в зрелом спинном мозге грызунов с восстановлением утраченных функций. Это явилось огромным прорывом в проблеме восстановления функции поврежденного спинного мозга за последние 10 лет. Наблюдаемый рост аксонов простирался не далее 3 см: это наибольшее расстояние для роста аксонов у крыс. Сравнительное число регенерирующих аксонов также невелико. Но вселяет оптимизм то обстоятельство, что такое малое число аксонов оказывает огромный эффект и может вернуть значительную часть утраченных сенсомоторных функций. Очевидно, что регенерирующие аксоны могут устанавливать случайные и эктопические связи, что, возможно, может привести к ухудшению функциональных результатов. Однако эксперименты показывают улучшение сенсомоторной функции, хотя детального изучения вновь образованных связей не проводилось. Регенерирующие чувствительные аксоны могли бы вызвать хронические боли, и хотя эксперименты на животных напрямую не исследовали этот феномен, подопытные животные не проявляли отказа в пользовании реиннервированной конечностью вследствие возможных болей. Важно, что эксперименты, в которых демонстрируется регенерация спинного мозга, используют различные подходы и технологии, и можно предполагать, что совместное использование нескольких техник может иметь значительный суммарный эффект и привести к большему эффекту. Для оценки экспериментальных данных необходимо учитывать тот факт, что все описанные методики были исследованы на животных малого размера, а также использовали модели экспериментальной травмы, имеющей отличия от механизма, наблюдаемого у людей. В частности, в опытных моделях травмы отсутствует элемент ротации и обычно воздействие оказывается на задние отделы спинного мозга, в то время как в реальных случаях чаше встречается вентральная компрессия в сочетании с ротационным компонентом.

Развитие экспериментальной медицины столь стремительно, что можно ожидать еще большего прогресса в получении массивного роста аксонов в ближайшие десятилетия. Уже полученные результаты могут быть полезны для пациентов: рост аксонов на 3 см, конечно, не является излечением, но у больных с повреждением спинного мозга снижение уровня неврологического дефицита на 2-3 сегмента может быть большим облегчением, особенно это может касаться больных с повреждением шейного отдела спинного мозга и поясничного утолщения. Если даже удастся перенести экспериментальные результаты на людей, маловероятно, что будет получено прорастание по всей длине спинного мозга. Поэтому у пациентов с шейным уровнем травмы может иметь место возвращение некоторых функций верхних конечностей без улучшения в нижних конечностях. При поражении поясничного утолщения и конуса спинного мозга, вероятно, можно будет добиться улучшения функции тазовых органов и вегетативно-трофической иннервации.

Комплексное воздействие на травматический процесс в спинном мозге с целью восстановления функции может включать следующие компоненты:
- нейропротекция с целью стабилизировать уцелевшие структуры и предотвратить волну вторичного повреждения;
- при наличии грубого анатомического повреждения спинного мозга объединение его поврежденных участков с помощью трансплантата (аутонервы, культуры шванновских клеток, эмбриональная ткань);
- стимуляция роста аксонов путем введения нейротрофических факторов путем системной или локальной инфузии к месту повреждения спинного мозга;
- изменение глиального окружения с использованием антител, генной терапии, трансплантационных методик;
- использование различных физиотерапевтических воздействий (магнитные поля, лазерное излучение и пр.) и других физических факторов с целью максимальной стимуляции регенераторного потенциала.

К сожалению, существует определенная опасность использования трансплантационных методик при повреждении спинного мозга, особенно шейного отдела, так как даже небольшое повреждение сохраненных коллатеральных проводников может привести к катастрофическому ухудшению состояния больного. Поэтому в ближайшем будущем можно ожидать использования этих техник у больных с полным функциональным повреждением спинного мозга на среднем и нижнем грудном уровне.

Использование тонких трансплантационных методов требует развития методик визуализации трансплантата и способов электрофизиологического контроля за изменением функции спинного мозга. Наука только начала подходить к реконструктивной хирургии при повреждениях спинного мозга, однако становится ясно, что соединение экспериментальных исследований и клинического применения приведет к появлению той реконструктивной стратегии, в которой очень нуждаются пациенты.

 

ЛИТЕРАТУРА
1. Брехов А. Н. Морфологическое и биохимическое состояние поврежденного сегмента спинного мозга в условиях его стабилизации: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Симферополь, 1986.
2. Викторов И. В. // Современное состояние исследований регенерации центральной нервной системы in vitro и in vivo. Возбудимые клетки в культуре ткани. - Пущино, 1984. - С. 4-18.
3. Гайдар Б. В., Королюк М. А., Кропотов С. П. // Клин. медицина и патофизиология. - 1996. - № 1. - С. 102-114.
4. Георгиева С. В., Бабиченко И. Е., Пучиньян Д. М. Гомеостаз, травматическая болезнь головного и спинного мозга. - Саратов, 1993.
5. Гретен А. Г. // Проблемные аспекты механизмов восстановительных процессов в мозге. Механизмы и коррекция восстановительных процессов мозга. - Горький, 1982. - С. 5-11.
6. Зяблов В. И. Проблемные вопросы регенерации нервной системы. - Симферополь, 1986.
7. Карлсон Б. М. Регенерация. - М., 1986.
8. Коновалов А. Н., Лихтерман Л. Б., Ливший А. В., Ярцев В. В. // Вопр. нейрохир. - 1986. - № 2. - С. 3-8.
9. Котляр Б. И. // Биологические науки. - 1986. - № 2. - С. 23-34.
10. Лившиц А. В. Хирургия спинного мозга. - М., 1990.
11. Лысенко В. В., Розгонюк Ю. Д. // Труды Крым. мед. института. - 1983. - Т. 101. - С. 151-152.
12. Несмеянова Т. Н. Стимуляция восстановительных процессов при травме спинного мозга. - М., 1971.
13. Подачин В. Н., Мусалов Г. Г., Незлина Н. И. Структурно-функциональные основы компенсации функций при травме спинного мозга. - М., 1983.
14. Полежаев Л. В., Александрова М. А. Трансплантация ткани мозга в норме и патологии. - М., 1986.
15. Ромоданов А. П., Рудяк. К. Э. // Вопр. нейрохир. - 1980. - № 1. ~ С. 56-62.
16. Степанян-Тараканова А. М. Травматическая болезнь спинного мозга. - М., 1959.
17. Фаин А. // В мире науки. - 1986. - № 10. - С. 30-40.
18. Шеперд Г. Нейробиология: Пер. с англ. - М., 1987. - Т. 2. - С. 260-265.
19. Aguayo A. J., Richardson P., Dand S., Benfey M. // Repair and regeneration of the nervous system / Ed. J. G. Nicholl. - Berlin, 1982. - P. 243-254.
20. Aguayo A. J., David S., Richardson P., Bray G. M. //Adv. Cell. Neurobiol. - 1982. - Vol. 3. - P. 215-234.
21. Alderman J. L., Osterholm J. I., D'Amore B. R. et al. // Neuro-surgery. - 1979. - Vol. 4. - P. 53-55.
22. Basset C. A. Z., Campbell J. B., Husby J. // Exp. Neurol. - 1959. -Vol. 1. - P. 386-406.
23. Bedbrook G. // Paraplelgia. - 1980. - Vol. 18, N 5. - P. 315-323.
24. Berry M., Carlile J., Hanter A. // J. Neurocytol. - 1996. - Vol. 25. - P. 147-170.
25. Blight A. R. // Neuroscience. - 1983. - Vol. 10. - P. 521-543.
26. Blumer C. E., Qiiine S. // Neuroepidemiology. - 1995. - Vol. 14, N 5. - P. 258-268.
27. Bracken M. B., Shepard M. J., Hellenbrand K. G. et al. // J. Neurosurg. - 1985. - Vol. 63, N 5. - P. 704-713.
28. Bregman B. S. et al. // Exp. Neurol. - 1993. - Vol. 123. -P. 3-16.
29. Bregman B. S. et al. // Nature. - 1995. - Vol. 378. - P. 498-502-
30. Bunge M. B. // J. Neurol. - 1994. - Vol. 242. - P. 36-39.
31. Cajal S. R. // Generation and Regeneration of Nervous System. - New York, 1959. -Vol. 1.
32. Chengff., Cao Y. H., Olson L // Science. - 1996. - Vol. 273. - P. 510-513.
33. DavidS., AguayoA. J. // Ibid. - 1981. - Vol. 241. - P. 931-933.
34. Davies S., Illis L. S., Raisman G. // Paraplegia. - 1995. -Vol. 33, N 1.- P. 10-17.
35. Dou C.-L., Levine J. M. // J. Neurosci. - 1994. - Vol. 14. -P. 7616-7628.
36. Ducker T. B., Zeidman S. M. // Spine. - 1994. - Vol. 19, N20.- P. 2281-2287.
37. DunnetS. B., Bjorklund A. //J. Exp. Biol. - 1987. - Vol. 132. - P. 265-289.
38. Efficacy Mechanism of Action of Methylprednisolone in Acute Spinal Cord Trauma // Innovation in Trauma Management. - 1991. -Vol. 1,
39. Eitoraelli I. // Int. Surg. - 1982. - Vol. 67, N 4. - P. 559-563.
40. Faden A. ]., Jacobs T. P., Holaday J. W. // Science. - 1981. - Vol. 211, N 4481. - P. 493-494.
41. Faden A. I., Simon R. P. // Ann. Neurol. - 1988. - Vol. 23. - P. 623-626.
42. Faden A. I. // Crit. Rev. Neurobiol. - 1993, - Vol. 7, N 3-4. - P. 175-186.
43. FawcettJ. W. // Cell Tiss. Res. - 1997. - Vol. 290. - P. 371-377.
44. Feringa E. R., Valsing H. L., Jllbertie W. J. // J. Neurol., Neurosurg., Psychiat. - 1985. - Vol. 48, N 7. - P. 723-725.
45. Francel P. C., Long B. A., Malik J. M. et al. // J. Neurosurg. - 1993. - Vol. 79. - P. 742-751.
46. Frank E. // Repair and Regeneration of the Nervous System / Ed J. G. Nicholl. - Berlin, 1982. - P. 243-254.
47. Grill R. et al. // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17. - P. 5560-5572.
48. Cuth L., Brewer C. R., Collins W., Peri E. R. // Exp. Neurol. - 1980. - Vol. 69, N 1. - P. 1-3.
49. Hitchon P. W., McKay T. C., Wilkinson T. T. et al. // Spine. -1989. -Vol. 14, N 1. - P. 16-22.
50. Homer P. J., Stokes B. T. // Exp. Neurol. - 1995. - Vol. 133. - P. 231-243.
51. HughesJ. T. // Paraplegia. - 1984. - Vol. 22, N 3. - P. 131-137.
52. Jorgensen M. B., Diemer N. H. // Acta Neurol. Scand. - 1982. - Vol. 66. - P. 536-546.
53. Kakulas B. A. // Centr. Nerv. Syst. Trauma. - 1984. - Vol. 1, N 2. - P. 117-129.
54. Kao C. C., Chang L. W., Bloodworth J. M. // Exp- Neurol. -1977. - Vol. 54. - P. 591-615.
55. Kelrstead H. S. et al. // J. Neurosci. - 1995. - Vol. 15. - P. 6963-6974.
56. Kieman J. A. // Biol. Rev. Cambr. Philos, Soc. - 1979. -Vol. 54, N 2. - P. 155-197.
57. Kobayashi N. R. et al. // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17. -P. 9583-9595.
58. Li M. et al. // J. Neurosci. Res- - 1996. - Vol. 46. - P. 404-414.
59. Li Y., Field P. M., Raisman G. // Science. - 1997. - Vol. 277. - P. 2000-2002.
60. Li Y., Raisman G. // J. Neurosci. - 1994. - Vol. 14. -P. 4050-4063.
61. Marx J. L. // Science. - 1980. - Vol. 209, N 4. - P. 378-380.
62. Mukhopadhyay G. et al. // Neuron. - 1994. - Vol. 13. - P. 757-767.
63. Neuroprotective Agents: Clinical and Experimental Aspects / Eds B. Trembly, W. Silkka. - New York, 1995. - Vol. 765. -348 p.
64. Nicholls J. C. // Repair and Regeneration of the Nervous Sys-. tern / Ed. J. G. Nichotl. - Berlin, 1982. - P. 1-6.
65. PrivatA. // Rev. Prat. - 1995. - Vol. 45, N 16. - P. 2051-2056.
66. Puchala E., Windle W. F. // Exp. Neurol. - 1977. - Vol. 55, N 1. - P. 1-42.
67. RabchevskyA. G., Streit W. J.// J. Neurosci. Res. - 1997. -Vol. 47. - P. 34-48.
68. Ramon C. A., Plant G. W., Avila J., Bunge M. B. // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18. - P. 3803-3815.
69. Rawe S. E., Roth R. H., Collins W. F. // J. Neurosurg. - 1977.- Vol. 46. - P. 350-357.
70. Rawe S. E., Lee W. A., Perot P. J. Jr. // Ibid. - 1989. -Vol. 48. - P. 1002-1007.
71. Reier P. J., Houle J. D., Tessler A., Jakeman L. // Biochem. Pathol. Astrocytes. -New York, 1988. - P. 107-122.
72. Reier P. J., Stokes B. T., Thompson R. J., Andersen D. K. // Exp. Neurol. - 1992. - Vol. 115. - P. 177-188.
73. Sawai H. et al. //J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - P. 3887-3894.
74. Schnell L, Schwab M. E. // Nature. - 1990. - Vol. 345, -P. 269-272.
75. Schnell L. et al. // Ibid. - 1994. - Vol. 367. - P. 170-173.
76. Schwab M. E., KapfhammerJ. P., Bandflow C. E. //Annu. Rev. Neurosci. - 1993. - Vol. 16, - P. 565-595.
77. Schwab M. E., Bartholdi D. // Physiol. Rev. - 1996. - Vol. 76, N 2. - P. 319-370.
78. Simon R. P., Swan J. H., Griffiths J. // Science. - 1984. -Vol. 226. - P. 850-852.
79. Tetzlav W. et al. // Progr. Brain Res. - 1994- - Vol. 103. -P. 271-286.
80. Tobin G. R., Chvapil M., Gildenberg P. L. // Surgery. - 1980. -Vol. 88, N 2. - P. 231-238.
81. TravisJ. // Science. - 1992. - Vol. 258, N 5. - P. 218-220.
82. Trembly B. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 765. N 15. - P. 1-20.
83. Tusynski M. H., Gage F. H. // Mol. Neurobiol. - 1995. -Vol. 10. - P. 151-167.
84. Wieloch T. // Progr. Brain Res. - 1985. - Vol. 63, N 1. -P. 69-85.
85. Wllson D. Z., Perry G. W. // Restor. Neurol. Neurosci. - 1990. -Vol. 1,N 3-4.-P. 198-203.
86. Windle W. F. // Exp. Neurol. - 1981. - Vol. 71, N 1. -P. 1-5.
87. WongE. N. F., KempJ. A., Prelstley T. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1986. - Vol. 83. - P. 7104-7108.
88. Xu X. M, Guenard V., Kleitman N., Bunge M. B. // J. Comp. Neurol. - 1995. - Vol. 351. - P. 145-160.
89. Yanase M., Sacou T., Fukuda T. // J. Neurosurg. - 1995. - Vol. 83, N 5. - P. 884-888.
90. Yao D. L, West N. R., Bondy C. A. et al. // J. Neurosci. Res. - 1995. - Vol. 40. - P. 647-659.
91. Yashon D. // Spinal Injury. - Norwalk, 1986.
92. Young W. // J. Neurol., Neurosurg., Psychiat. - 1992. - Vol. 55, N 8. - P. 635-639.
93. Z'Graggen W. J. et al. // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18. -p. 4744-4757.

© 2004-2017 Травма спинного мозга